傲世皇朝娱乐-傲世皇朝平台-赢咖5(中国)代理加盟服务中心中国0~14 岁儿童占总人口约 17% ，用药规模超 600 亿，但儿童服药过程吞服困难、对味道敏感，再加上胃肠及肝肾功能尚未发育完全、免疫功能脆弱，对药物及剂型、剂量、口感、外观等均有特殊需求，但国内相应的儿童制剂缺乏，发展水平相较于欧美有显著差距，故对于限制我国儿童制剂发展的关键技术，如掩味技术，增溶技术，定量给药装置，儿童制剂用辅料，生产设备进行综述，以促进中国儿童药物制剂产业化关键技术的突破。
在中国 0~14 岁儿童占总人口约 17% ，用药规模超 600亿［1］。
所患疾 病 中，呼 吸、消 化、感染及发热类疾病占到90% ，成为儿童常见病和多发病［2］。
儿童服药特点为吞服困难、对味道敏感，再加上胃肠及肝肾功能尚未发育完全、免疫功能脆弱，对药物及剂型、剂量、口感、外观等均有特殊需求。
但我国现有药品批文中，明确包含儿童用药标示的不足 2% ;市场常用 3 500 个品种，90% 无适用于儿童的剂型; 医院常用制剂，儿童专用药品仅 1. 7% ; 国家药品监督管理局( NMPA)批准的儿童专用药，以颗粒剂和片剂为主，占 比 超 过50%［3］，而美国则多为溶液剂、混悬剂、糖浆剂、干混悬剂、分散片、泡腾片等。
儿童药品发展水平与高技术介入以及产学研用结合程度密切相关。美国等发达国家，极为关注儿童用药的剂型、剂量等的精准化发展，普遍将分子药剂学、新型智能材料等用于儿童药研发，并注重临床药代动力学预测研究以实现与临床安全性有效性的桥接，而我国儿童药水平受限于多方面因素而明显落后，所以我们对于限制中国儿童制剂产业化关键技术进行综述。
内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷公众号。
掩味技术旨在防止药物在唾液中释放的同时保证药物在胃肠道的释放行为不受影响。
因此掩味的关键在于阻断味蕾与药物的接触或干扰味蕾对药物的感知，使药物不溶于唾液。
通过将药物与唾液不溶性化合物连接、包封、络合、微囊化、热熔挤出，包衣、造粒与甜味剂混合等方式，实现对不良味道的掩盖是目前制剂学常用的手段［4］。
从处方、制剂、分子 3 个水平对药物的不良味道进行掩盖，掩味技术得到了快速而全面的发展。
通过单独或组合使用甜味剂、苦味阻滞剂和味道改良剂等实现掩味的目的是制剂学中应用最广泛最成熟的技术。
甜味剂由于结构的不同可以分为以下几类: 糖和多元醇( 果糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等) 、肽( 阿斯巴甜) 和其他( 甘草酸铵等) 。
奎宁是治疗疟疾( 尤其是儿童) 的特效药，但是其固有的强烈苦味，临床上患者依从性低，导致其治疗效果严重受损。
在处方中加入阿斯巴甜和糖精钠能有效的降低奎宁的苦味评分，且阿斯巴甜对奎宁苦味的减弱随剂量增加而增强［5］。
使用该方法掩味的优势在于其不会影响药物的生物利用度，且设备简单操作难度低，但是该方法仅适用于一般苦味药物，对极度苦涩药物难以达到良好的矫味效果。
苦味阻滞剂是另一种功能性掩味剂，其通过竞争性结合有效的阻止苦味物质和苦味受体结合进而阻断苦味信号向大脑的传递。
常用的苦味阻滞剂包括单磷酸腺苷( AMP) 及其衍生物、阿魏酸［6］ 和咖啡酸及苯乙烯酸衍生物、磷脂酸等［7］。
有研究显示，在苦瓜中加入苦味阻滞剂( MR15，234A，MZ70 和 6100) ，可以通过与苦味受体位点的竞争性结合，减少由苦瓜苷 K 和 L 带来的极度苦涩［8］。
人参皂苷的特殊味道限制了其在食品中的应用。有研究以咖啡因、可可碱等为味道改良剂加入到人参提取物中，改良剂引入苦味达到平衡人参不良味道的目的，大大提高顺应性［9］。
使用水不溶性聚合物( 如丙烯酸酯共聚物) 和生物聚合物( 如壳聚糖等) 涂覆于药物表面形成薄膜，使药物在口腔中的释放降低到最小从而达到掩味的目的。
将丙烯酸树脂涂覆于黄连颗粒表面，在降低黄连苦味的同时可有效改善其防潮效果［10］。
将丙烯酸共聚物包封于奎宁颗粒表面，可降低水中奎宁的释放量，且随着聚合物浓度的增加，奎宁的苦味程度显著降低。奎宁在唾液中的释放延迟，而其在胃肠道中的释放未受到影响，其生物利用度得到了提高，可安全的应用于儿童［11］。
将脂质材料包裹在药物表面形成脂质层而构建物理屏障，达到掩盖苦味的目的也是有效的方法。
与其他方法相比，该方法具有操作简单( 只需融化脂质涂覆) 、减少赋型剂用量、压实过程中不会开裂、生产成本低等优点［12］。
目前可行的制剂手段包括热熔挤出法、喷雾冷凝法、挤出滚圆法，而热熔挤出法应用最为成熟。热熔挤出是将药理活性成分在熔融阶段即与脂质赋型剂进行混合，进而挤出形成某种剂型，待冷却固化后，药物即包裹或包埋于脂质基质中［13］。
Khor 等［14］使用巴西棕榈蜡通过热熔挤出技术将槲皮素粉末微囊化，显著降低了槲皮素的苦味值，而其在模拟胃液中的溶出曲线与游离药物相当。说明该法不仅掩盖了药物的苦味，还保留了药物的治疗功效。
另有研究以该法制备基质( 由卵磷脂，异麦芽酮糖醇和羟丙基甲基纤维素组成)包埋的姜黄素固体分散体，在掩盖姜黄素不良味道的同时，发现固体分散体中姜黄素的 ρmax和 AUC 相对提高了 7 倍和 13倍，即药物的生物利用度得到了极大的提升［15］。
内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷公众号。
通过形成分子间共价键或氢键以产生水溶性差的缀合物，改变药物不良味道是目前常用的掩味技术。Bohin 等［16］制备了与没食子酸共价结合的蛋白复合物，数据显示，蛋白复合物对受体呈现较高的结合效率，经复合物作用后苦味受体的活化程度显著降低，显著掩蔽了没食子酸的苦味。
另一项研究中以 β-乳球蛋白与大蒜素共价结合后，大蒜素的稳定性得以保持，同时其水溶液的刺激性下降，恶臭味亦被有效掩盖［17］。
环糊精包合物能将药物暂时“锁”在笼内，阻止药物与舌头尚的味觉受体相互作用来掩盖药物不良口味［18］。
Shah等［19］以 β 环糊精制备蒿甲醚的包合物，随着环糊精浓度的增加，蒿甲醚表观溶解度随之增加，对其苦味的掩盖效率亦随之增加。
百里酚的苦味被有效降低，同时其挥发性亦有效降低，溶解度和吸收特性得到大幅改善。
离子交换树脂是一种功能性网状不溶性惰性聚合物，不仅可以与离子化药物静电结合掩盖其不悦味道，还可以通过与胃肠道的离子交换过程释放药物，提高药物的生物利用度［20］。
离子交换树脂已被广泛应用于掩盖多种药物( 例如奎宁，穿心莲内酯和龙胆草的总糖苷提取物) 的不良味道。
以龙胆草总苷和阴离子交换树脂络合，药物的苦味成分被树脂有效吸附而达到掩味的目的。
以阳离子交换树脂与奎宁结合，奎宁在溶液中的浓度不受影响而其苦味却被有效掩盖［21］。
依据药物的苦味程度、溶解度、使用剂量及剂型等的不同要求，可选择不同的技术进行掩味。
①稳定性挑战: 大多数掩味技术易引起药物非晶化进而重结晶，导致药物的释放和溶解度发生变化，影响药物的生物利用度，降低治疗效果。
②极度苦味的挑战: 一些极度苦涩的药物如奎宁、塞来昔布、左氧氟沙星、头孢呋辛酯和克拉霉素( 等对掩味提出了极高的要求，现有的制剂手段难以完全掩盖其苦味［22］。
③其他挑战: 与树脂络合掩味面临残留食物包含离子阻碍药物释放的难题［23］;而与环糊精络合则面临着车间放大的难题［24］。
儿童用口服药物制剂的关键在于使药物以液体或半固体形式吞咽，可以将其分为 3 类，一种是固有液体制剂，即在服用前不需处理即为液体形式，包括口服溶液剂，混悬剂，糖浆剂等; 第二种为口服前液体制剂，即在服用前经处理成为液体形式，包括干混悬剂，泡腾片，颗粒剂等; 第三种为口腔内液体制剂，即制剂在口腔内形成液体，包括膜剂，口崩片等。
以液体或半固体形式吞咽也就要求药物有着良好的溶解度，保证其在液体中有着良好的分散能力，并提高药物的生物利用度，降低使用剂量。
随着药物研发的不断深入，难溶性药物变得更为普遍，但由于溶解度限制，许多药物候选分子无法到达市场所需的疗效，增加剂量又会面临着毒性的威胁，增溶就成为一种必要的选择，以提高药物的溶解度和生物利用度。
对于广义的增溶，其主要以 Noyes-Whitney 方程作为指导，改善其在体内的溶出过程，提高药物吸收。
口服制剂的增溶手段很多，但同时满足上述要求的有降低药物粒径，优选晶癖和合适的表面活性剂，其他手段如包合物，固体分散体等手段，则更适用于口服固体制剂。
微粉化是降低药物粒径的常用方法，可通过气流粉碎和胶体磨技术将药物粒径控制在 0. 1~25 μm，已被应用于灰黄霉素，地高辛，螺内酯，苯妥英，黄体酮，地奥司明和磺胺嘧啶口服固体制剂中，微粉化可以增加药物的表面积以加快溶出，但无法从本质上改变药物的饱和溶解度［25］，因此对于液体制剂而言并不适用，但对于需要复混悬或口腔内崩解的药物，微粉化可以加快这一过程。
除此之外，纳米混悬是减小粒径的另一种有效手段，无需载体材料，通过表面活性剂的稳定作用，将纳米尺度的粒子分散在水中形成的稳定体系，可以提高药物的饱和溶解度，加快溶出过程，提高生物利用度，适合难溶性药物的口服液体制剂。
目前主流有 3 种工艺可以用于纳米混悬液的制备，分别是沉淀法，球磨法和高压均质法。
沉淀法需要药物溶于与水不互溶的有机介质，并将其加入水溶性表面活性剂溶液，形成药物的过饱和状态而析出形成纳米颗粒，沉淀法的风险在于有机溶剂残留超标［26］; 球磨法借助锆珠对药物颗粒挤压摩擦形成纳米颗粒，风险在于纳米混悬剂中锆珠的残留［27］; 高压均质则借助 1 × 105 kPa 以上压力使药物在小空间的碰撞使其分散成为纳米尺度，通过调节均质压力和设置循环次数可以得到粒径较小，分散均匀的纳米混悬剂，值得注意的是，高压均质设备较为完善，使其在产业化过程难度降低，成为一种更有潜力的纳米混悬技术［28］。
多晶态是一种广泛存在的现象，不同的晶型在化学组成上没有区别，但是其溶解度，熔点，织构和稳定性都可能存在区别，其中溶解度和稳定性是药剂学工作者尤为关注的问题，对于有效性和安全性有着重要的影响，而在溶解度和稳定性之间作出权衡，为合适的制剂类型选择相应的晶型就显得尤为重要［29］。
对于儿科制剂，多种液体制剂生产过程中加入的溶剂对于晶型的改变需要得到足够的重视，如沉淀法混悬剂制备过程中，不同有机溶剂的加入可能引起药物晶型的不同，而导致体内溶出和体外稳定性出现问题［30］。
难溶性药物增溶的最重要的手段是依靠表面活性剂的加入，形成微乳或自乳化药物传递系统。
通过水相，油相和单一表面活性剂快速搅拌，就能形成简单的粗乳，如果希望进一步降低乳剂的粒径，就需要克服油相更大的表面张力。
一般认为稳定的微乳有 4 种成分组成，分别是水相，油相，表面活性剂和助表面活性剂，其中助表面活性剂首先是需要溶解于内相中，使形成澄清的，各向同性和热力学稳定的微乳，而这个过程是自发的，不需要额外的能量，因此将难溶性药物，表面活性剂，油相和其他辅助成分混合，进入胃肠道，形成 O/W 型自乳化系统，能够在一定程度上避免微乳的稳定性问题，同时作为难溶性药物的液体制剂，对于儿童有着良好的顺应性。
对于水中溶解度有限的药物，为达到使用浓度，常常在其液体制剂中加入表面活性剂，表面活性剂在小的浓度会吸附于界面之上，超过临界胶束浓度后，会由于自身亲水亲油性性质聚集。在水性体系中，表面活性剂的亲油端会吸附于难溶性药物，而这种状态就能降低药物的表面张力，使得药物溶解度增加。
但需要注意的是表面活性剂的毒性，需要对于儿科药物的表面活性剂的种类仔细筛选，使用量也应受到严格控制［31］。
儿童相较于成人机体系统及各器官发育不够成熟，且年龄段划分窄、对药物的敏感度表现出明显差异，导致其对制剂中辅料的安全性有着更高的要求。
而我国制剂的开发路径惯有“重原料药、轻辅料”的观念，药用辅料产业的重视度尚显不足。
加之我国药用辅料起步较晚，在整个药品制剂产值中占比在 3%~5% ，远小于国外的 10%~20% ［32］。
内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷公众号。
随着国家的鼓励政策及国外辅料的进入，我国药用辅料的品种和质量都有了很大的提高，但同欧美一些国家相比产品的种类、规格仍偏少，质量标准也较低。
国内现采取药包材药用辅料与药品关联审评审批制度，同时充分考虑到中国药用辅料行业的发展现状和监管历史延续，以更严谨、更规范、更严格的理念管理药用辅料。中国、美国、欧盟药用辅料管理制度的差异见表 1。
鉴于儿童患者群体的特殊性，用于儿童制剂的辅料相比于成人制剂对质量需有着特殊的标准。
在剂型设计以及处方筛选过程中应结合药物具体的用法用量、治疗周期、适应证以及适用人群全面综合地对辅料进行筛选。
欧洲儿童制剂倡议会( EuPFI) 创建了开放获取式儿童制剂安全和毒性信息数据库，并针对儿童用药中已知具有一定毒性的辅料进行重新评估，例如苯扎氯铵、苯甲酸及其盐、苯甲醇、对羟基苯甲酸类、乙醇、丙二醇、聚山梨酯类、阿斯巴甜、山梨醇等［33］。
FDA 也对儿童制剂的辅料进行了规定，见表 2，但是国内尚未见儿童制剂可用辅料的相关文件。
口腔崩解片为能在口腔快速崩解与溶出，需采用水溶性的辅料如糖类及其衍生物; 具有超级吸湿崩解性能的辅料，如交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、复合型辅料艾维素 ( 微晶纤维素和甘露醇复合物，HFE) 、甘露醇-交联聚维酮、交联羧甲淀粉钠( CCMS-Na) 、微晶纤维素( MCC) 、低取代羧丙基纤维素( L-HPC) 以及琼脂( TAG) 、明 胶、甘露醇、乳糖等［36］; 增溶剂如表面活性剂类，促进药物崩解和溶出。
泡腾片作为一种速效制剂，生物利用度高、携带方便，且能免去吞咽固体制剂的困难，适用于儿童群体。泡腾片工艺关键在于选择合适的酸源、碱源、润滑剂等辅料，以获得最佳工艺并达到入水后迅速溶解的目的。
目前儿童制剂中常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、维生素 C、富马酸、苹果酸、脂肪酸、琥珀酸、阿司匹林、烟酸; 碱源有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、柠檬酸钠、氨基酸盐酸盐等。儿童用口服泡腾片常用水溶性润滑剂，如 PEG6000，用量小于总重量的 5% ，过多使用会导致压片时出现黏冲现象，一般需粉碎过 160 目筛后使用［38］。
干混悬剂属口服给药剂型的一种，给药便捷适合儿童使用，药物苦味程度是影响儿童依从性的重要参数之一。
但是单独使用甜味剂难以掩蔽水溶性尤其是高剂量药物的苦味，通常选择需要甜味剂和涂层联合使用等方式，目前可作为涂层的材料胃溶而水不溶的材料，如聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯( AEA) 、Eudragit E 系列、羟丙基二丁基醋酸纤维素醚( CABP) 等，这些材料能溶于酸性溶液中，常用于包胃溶衣［39］。
液体制剂作为儿科常用制剂，给药剂量的控制成为产业化的重要一环，研究表明，欧美约 40% 的儿童照护者常误解给药装置的说明而给予错误剂量，国内尚无如此研究数据，据国内制剂水平和照护水平分析，此比例将会更高，错误的剂量可能难以达到预计疗效，或增加药物毒副作用，都是不可接受的［40］。
而口服液体制剂的定量给药关键在于给药装置( 口服注射器( 图 1A) ，定量滴管( 图 1B) 和定量杯( 图 1C) ) 和单位( 毫升，茶匙和汤匙) 的标准化。
在许多口服液体制剂中包装中，已有对应装置存在，但对于低知识水平使用群体，给药装置仍不够友好。
如某种布洛芬混悬液滴管装置，需拧下瓶盖，再将滴管装置组装后替换瓶盖，对于照护儿童的老人们有一定难度，难以在短时间内完成该过程。
而装置的设计制造需要制剂工作者对于患者使用习惯的充分研究和配套企业的制造能力的结合，是以患者为本的制剂理念的充分体现。
而解决口服液体制剂定量给药不能仅靠装置，更需要使用说明的精心撰写，使用更直观的图片描述整个步骤，更依靠制药企业对使用方式的充分传播，对使用体验的充分调研，不断改进，以满足儿童的液体制剂给药的精确性要求。
经皮给药是一种非侵入式的给药途径，可以用于治疗局部的皮肤疾病和全身性疾病，作为一种体表给药方式，对于吞咽困难的儿童也较为适用，但经皮给药的影响因素较多，除给药部位外，定量装置和制剂的结合也显得十分关键。
乳膏作为应用历史最久的药物制剂，其定量困难，多次给药均一性差，最简单的使用测量尺测定挤出长度( 图 1D) ，而 20世纪 60 年代出现的第一代可调整剂量给药装置，通过皮肤面积定量给药，也是目前传统经皮给药制剂最主要的定量方式( 图 1E) ，目前被广泛使用的贴剂如需调整剂量，需使用刻度尺和剪刀进行面积调整，若将刻度标于背衬或保护层之上，根据需要进行裁剪，更能精确控制给药面积。
Evamis 经皮液体定量泵，通过高压将固定体积的药液分散成小液滴而增强透皮效果( 图 1F) ［41］; 离子导入是一种以电流作为推动力的透皮促渗方法，具体原理在于使用低强度电流( ＜ 0. 5 mA·cm-2 ) 持续数小时作用于给药部位，由于电流分有阴阳两极，借助于电荷排斥的原理，在生理条件下带电的药物分子在相同电荷的电极附近被排斥进入皮肤，而另一电极贴于其他部位以形成电流环路，而相关装置也逐渐小型化而具有商用价值( 图 1G) ［42］。
新一代的经皮给药技术更依赖于给药装置的发展，而高压喷射泵和离子导入装置都对于整个国家的精密制造能力提出了更高的要求。
吸入制剂是指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道或肺部以发挥局部或全身作用的制剂，有着高的患者顺应性，对于儿童高发的呼吸系统疾病尤为适用。常见的吸入制剂包括吸入气雾剂，干粉吸入剂，雾化吸入剂和鼻喷雾剂，这 4 种常见制剂都需要特定装置的辅助，且吸入制剂的核心技术就在于此。
吸入气雾剂借助抛射剂压力使药物呈现雾状喷出，而进一步的定量气雾吸入装置通过定量阀门可以精确控制每喷药量，辅助储雾罐更能有效控制定量。
而成人与儿童的区别在于，儿童每喷所需药量更少，剂量控制更为困难，且气雾剂的包材相容性存在问题的风险高，对儿童使用的装置更需特别定制，进一步增加儿童气雾剂产业化难度( 图 1H 和 1I) ［43］。
对于干粉吸入剂，需要使用者进行配合，深呼吸使得粉状颗粒从装置充分吸出，对于儿童而言，难以配合完成，而雾化吸入剂不存在此类问题，对于儿童使用更为友好，随着雾化装置的小型化，逐步开始进入家中，其儿童使用的关键则是设计吸引儿童注意力的雾化器面罩，满足较长给药时间内儿童的安定状态，加入口哨，加入玩具，增加趣味性。
贴剂凭借给药便捷、免除首过效应、患者依从性强等特点广泛活跃于儿科制剂中。
目前贴剂研发及生产位居世界前列的当属日本的帝国制药和久光制药，年产量均可达几亿甚至 10几亿片，占据日本大半贴剂市场。
贴剂生产工艺主要包括基质配制、涂布、干燥、复合、切割、包装几个部分，产业化程度主要取决于生产设备的发展程度，国内现有的贴剂生产设备普遍存在自动化程度不高、批间差异大等缺点，贴剂生产仍主要依赖于国外设备支持。
德国瀚辉公司研发的贴剂生产系统和 Wener Mathis 公司研制的 BA 16106 系列贴剂涂布系统是公认的贴片中试及工业化领先设备，其能有效保证生产连续稳定、质量可控且生产效率高，见图 2。
中国儿童制剂问题的解决在于产业化关键技术的突破，其中增溶技术被广泛用于制剂工业，但缺乏对增溶手段的毒性评价，尤其是儿童毒性研究，种类和用量的不确定限制了儿童制剂的增溶手段; 掩味技术则更考验制剂的综合发展水平，亟需新策略的提出和研究成果的产业化; 对于辅料而言，需要国家政策方面的引导，明确儿童制剂使用和限制使用的辅料，对用于儿童的特殊品种应有更高的标准; 而给药装置和生产设备就更多的依靠国家综合工业水平的提高。
